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Apr 06, 2023

Étude pilote chez des volontaires humains sains sur l'utilisation de la magnétohydrodynamique dans l'aiguille

Rapports scientifiques volume 12,

Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 18318 (2022) Citer cet article

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Les avantages de la surveillance continue de la glycémie (CGM) dans la gestion du diabète sont largement documentés. Pourtant, l'adoption plus large des systèmes CGM est limitée par leur coût et leur caractère invasif. Les dispositifs CGM actuels, nécessitant une implantation ou l'utilisation d'aiguilles hypodermiques, n'offrent pas de solution pratique. Nous avons démontré que la magnétohydrodynamique (MHD) est efficace pour extraire le liquide interstitiel dermique (ISF) contenant du glucose, sans l'utilisation d'aiguilles. Nous présentons ici la première étude d'échantillonnage ISF avec MHD pour la surveillance du glucose chez l'homme. Nous avons effectué 10 tests de tolérance au glucose sur 5 volontaires sains et avons obtenu une corrélation significative entre la concentration de glucose dans les échantillons d'ISF extraits avec MHD et les échantillons de glycémie capillaire. Lors de l'étalonnage et de la suppression du décalage temporel, les données indiquent une différence relative absolue moyenne (MARD) de 12,9 % et une différence relative absolue de précision de 13,1 %. Au vu de ces résultats, nous discutons de la valeur potentielle et des limites de la MHD dans la surveillance de la glycémie sans aiguille.

La surveillance de la glycémie joue un rôle fondamental dans la prévention et la gestion du diabète, la maladie qui connaît la croissance la plus rapide au monde1. Près de 10 % de la population mondiale vivant avec le diabète dépendent d'une surveillance périodique de la glycémie pour gérer la maladie. Les lecteurs de glycémie capillaire traditionnels (CBG) mesurent la concentration de glucose à partir d'échantillons de sang capillaire obtenus par le patient. Chaque mesure nécessite de piquer un doigt avec une lancette pour obtenir un échantillon de sang, une procédure douloureuse et peu pratique.

Les tendances actuelles penchent vers la surveillance continue de la glycémie (CGM). Les nouveaux dispositifs basés sur le fluide interstitiel (ISF) incluent Freestyle Libre d'Abbot2, Dexcom G6 de Dexcom3 (aiguille sous-cutanée) et Eversense de Senseonics4 (capteur sous-cutané). Ces dispositifs améliorent la qualité de vie des personnes vivant avec le diabète5 et aident efficacement les patients à mieux gérer la maladie. Par exemple, les personnes atteintes de diabète de type 1 qui utilisent des appareils CGM sont moins sujettes à l'hypoglycémie6,7, restent plus longtemps dans la plage cible de glucose8,9 et ont des taux d'HbA1c réduits6,7,8,9. Des résultats similaires ont été observés chez des patients atteints de diabète de type 210,11. Les appareils pour CGM permettent le suivi des tendances du glucose, ce qui a suscité un intérêt au-delà des cas de diabète diagnostiqués. Par exemple, le CGM peut motiver les personnes atteintes de prédiabète à améliorer leurs choix de style de vie. Il peut également aider à optimiser la récupération et les performances optimales des athlètes grâce à la gestion de la nutrition12,13.

Alors que les glucomètres traditionnels utilisent du sang capillaire, la plupart des appareils CGM commerciaux mesurent le glucose à partir de l'ISF, accessible à l'aide d'approches peu invasives ou non invasives. De nombreux composés, tels que le glucose, sont transportés du sang dans les cellules via ISF14,15. La concentration de glucose dans l'ISF est fortement corrélée à la concentration de glucose dans le sang16,17. Cette corrélation rend l'ISF attractif pour la surveillance de la glycémie. Cependant, l'échantillonnage d'ISF de manière non invasive est difficile en raison de la fonction barrière de la peau. Ainsi, toutes les approches basées sur l'ISF qui ont atteint un succès commercial sont basées sur des aiguilles ou des micro-aiguilles qui pénètrent dans la peau et atteignent l'ISF dans le derme.

D'autres approches pour le CGM non invasif faisant l'objet de recherches actives comprennent l'échantillonnage du liquide interstitiel avec ionophorèse inverse18,19,20 et ultrasons21,22, et la détection du glucose à travers la peau à l'aide de lumière23 ou d'ondes radio24. Ces approches, cependant, doivent encore démontrer leur capacité à fournir l'exactitude et la précision requises en dehors des paramètres de laboratoire.

Les méthodes invasives et non invasives de CGM dans le liquide interstitiel sont confrontées au défi commun d'un décalage entre les concentrations de glucose dans l'ISF et dans le sang. La concentration de glucose dans l'ISF dépend de la vitesse de diffusion du glucose des capillaires vers le liquide interstitiel et du taux d'absorption de glucose par les cellules25. Par conséquent, la plupart du temps, la concentration de glucose dans l'ISF est en retard par rapport à la concentration de glucose dans le sang26,27,28. L'ampleur de ce décalage varie avec le temps26 et chez une personne au fil du temps en fonction de son activité physique et de sa glycémie27.

Le temps de latence changeant augmente la complexité de la détermination de l'exactitude (proximité de la valeur réelle) et de la précision (étalement) des mesures de glucose individuelles sur ISF en utilisant les mesures de glucose sanguin comme référence. La précision des méthodes de surveillance du glucose est généralement quantifiée à l'aide de la différence relative absolue moyenne (MARD) et, avec une popularité croissante, également de la différence relative absolue de précision (PARD)29. Les grilles d'erreur telles que la grille d'erreur Consensus (c.-à-d. Parkes) (GEC)30 représentent visuellement la précision. Ces grilles d'erreur affichent les concentrations de glucose sanguin prédites par rapport à celles de référence et sont divisées en zones de risque AE qui correspondent à la gravité du résultat clinique associé à un écart entre la glycémie prédite et la référence31.

Dans nos travaux précédents32, nous avons introduit la MHD comme un nouveau mécanisme physique d'extraction du liquide interstitiel dermique. De plus, en utilisant un modèle ex vivo, nous avons démontré une augmentation de 13 fois du taux d'extraction du glucose lorsqu'un champ magnétique de 300 mT est ajouté32. Dans cet article, nous présentons pour la première fois l'utilisation de la MHD pour l'extraction du liquide interstitiel chez des volontaires sains et son application au suivi de la glycémie. Au cours d'un test de tolérance au glucose, nous obtenons des échantillons de liquide interstitiel avec MHD (sans aiguille) de la peau de volontaires sains. Parallèlement, nous mesurons le CBG avec un lecteur de glycémie de référence. Nous déterminons la concentration de glucose dans les échantillons d'ISF à l'aide d'un dosage fluorimétrique. Ensuite, nous étudions la corrélation entre les deux ensembles de mesures. Pour améliorer la fiabilité de l'analyse de corrélation, nous calibrons les mesures ISF à l'aide d'un algorithme d'optimisation des moindres carrés pour tenir compte du décalage temporel.

Nous avons développé une configuration pour l'échantillonnage ISF, composée de puits en acrylique, d'électrodes et d'aimants en bloc (Fig. 1a-d). La position des puits imite la position d'une montre de fitness, et nous les avons positionnés sur la partie la plus plate de la face dorsale de l'avant-bras.

Montage et schéma expérimental. (a) Vue de dessus des puits en acrylique placés sur l'avant-bras du volontaire. (b) Une vue latérale des puits acryliques. (c) Le bras du volontaire a été placé entre deux aimants en néodyme séparés par un support en aluminium. (d) Une présentation schématique de la configuration et de l'extraction MHD. Deux électrodes de disque Ag/AgCl à l'intérieur du puits conduisent un courant à travers la peau (J). Un champ magnétique de direction (B) orthogonale au courant est appliqué pour créer une force de Lorentz (F) pointant vers la surface de la peau. Le schéma n'est pas dessiné à l'échelle. Crédits de la figure : Artic Frame Studio https://www.arcticframe.com.

La performance de l'extraction MHD a été évaluée en effectuant une série de tests de tolérance au glucose. La figure 2a montre un schéma de la chronologie pour un test de tolérance au glucose individuel.

Tests de tolérance au glucose. ( a ) Présentation schématique de la chronologie du test de tolérance au glucose (ligne pointillée noire). Les volontaires sont entrés dans le test après une nuit de jeûne (9 h). Des extractions MHD de 5 min ont été réalisées avec une polarité de courant alternatif. Les barres rouges et bleues indiquent le sens du courant électrique appliqué pour chaque extraction. Les mesures de glycémie capillaire, représentées par des gouttes de sang rouges et des lignes pointillées rouges, ont été prises deux fois avant la prise de sucre (ligne pointillée verte). 8 autres lectures de glycémie capillaire ont été obtenues après la boisson au glucose avec des intervalles de 20 minutes. Les lectures d'hydratation de la peau et de perte d'eau transépidermique ont été enregistrées avant et après le test. (b) Données brutes d'une expérience représentative. Ces données proviennent du puits central de la cathode MHD (losanges gris), du puits de contrôle (triangles bleus) et des mesures de glycémie de référence (cercles rouges). Le premier point de données après l'échauffement est représenté par une étoile. Les barres d'erreur pour les données brutes MHD et de diffusion sont basées sur l'erreur standard des données de diffusion enregistrées après la période de préchauffage. Les barres d'erreur pour les concentrations de CBG sont basées sur l'erreur standard de notre appareil de référence. ( c ) Toutes les 10 expériences présentées après interpolation linéaire du CBG de référence et après application de l'étalonnage. Chaque colonne se compose de deux expériences impliquant un seul participant. Les estimations d'erreur pour le glucose du liquide interstitiel (ISFG) (non illustrées) sont basées sur une combinaison de l'erreur standard des mesures de puits de contrôle et de l'erreur standard de notre appareil de référence et sont dans presque tous les cas de ± 1 à 2 mM.

Les tensions d'extraction ont dérivé pendant les premières ~ 100 min de chaque expérience (période d'échauffement). Ainsi, les échantillons MHD extraits avant 100 min n'ont pas été utilisés pour étudier la corrélation entre les concentrations d'ISFG et de CBG.

Nous avons utilisé un dosage enzymatique pour déterminer la quantité de glucose dans les échantillons extraits. Figure 2b). Les lectures de glucose MHD et CBG ont été prises à la fois des bras gauche (n = 5, Fig. 2c #1a-#5a) et droit (n = 5, Fig. 2c #1b-#5b). Les résultats des 10 expériences après étalonnage basé sur les moindres carrés, comme décrit dans "Matériels et méthodes", sont présentés sur la figure 2c. Pendant les 300 min de prélèvement, nous avons obtenu un pic de glycémie pour chaque volontaire. Dans la plupart des cas, le même individu a présenté un profil similaire pour le test de tolérance au glucose au cours des deux jours d'expérience. Le volontaire #1, par exemple, a eu une lente augmentation de la lecture de CBG et seulement une légère baisse après le pic à 200 min avant la fin de l'expérience les deux jours d'expérience (#1a et #1b).

Les résultats des tests de tolérance au glucose sont présentés dans un CEG (Fig. 3). Au total, les dix expériences ont donné 88 paires de mesures. Parmi ces paires de mesures, 84 % appartenaient à la zone A et 16 % à la zone B. La valeur MARD correspondante est de 12,9 %. Nous avons trouvé une corrélation (R2 = 0,92) entre les concentrations de glucose extraites du MHD et les mesures de glycémie de référence. La relation résultante entre les concentrations de glucose MHD et le CBG de référence indique la présence d'un décalage temporel entre le CBG et l'ISFG. Un tel décalage a également été observé par d'autres17,27,28,33,34, et était donc attendu. Nous avons pris en compte ce décalage dans notre étalonnage (décrit dans Matériels et méthodes).

Corrélation des concentrations de glucose dans les échantillons extraits d'ISF et de sang capillaire. CEG montrant 88 paires de mesures de 10 expériences. Ces données sont affichées après application de l'algorithme d'étalonnage de base des moindres carrés. Les pourcentages au sein de chaque zone sont les suivants : Zone A : 84,0 %, Zone B : 16,0 %, Zones CE : 0 %. Le MARD correspondant est de 12,9 %.

Pour étudier les effets potentiels de l'extraction MHD sur la peau, nous avons pris des photographies de la peau (Fig. 4a) et mesuré la perte d'eau transépidermique (TEWL) avant et après le test de tolérance au glucose. Ainsi, nous avons examiné l'effet des extractions multiples. Les photographies de peau ont été analysées visuellement par un dermatologue expérimenté. Nous avons observé une légère rougeur sous les puits d'extraction (puits distaux et centraux) immédiatement après l'expérience pour tous les participants. Cette rougeur a disparu après quelques heures. Dans certains cas, l'adhésif a provoqué une légère rougeur temporaire sur le bras du participant. La figure 4b montre que le taux de TEWL a changé en raison de l'expérience d'extraction sur les emplacements de l'avant-bras palmaire des deux puits actifs et du puits de contrôle. La figure S3a montre le TEWL mesuré sur les sites d'extraction avant et après l'expérience d'extraction. Les résultats démontrent une TEWL plus élevée à l'emplacement le plus distal de l'avant-bras, ce qui est cohérent avec les valeurs rapportées et démontre une tendance connue à une TEWL plus élevée sur une partie plus distale de l'avant-bras35. Bien que le taux de TEWL ait augmenté dans les mesures effectuées 15 min après le test, une augmentation comparable a également été observée pour le puits témoin, ce qui implique que cette observation résultait principalement de l'occlusion cutanée, une cause connue d'augmentation transitoire du TEWL. L'occlusion est parfois utilisée comme test d'effort de la barrière cutanée en combinaison avec des mesures de TEWL36. De plus, nous avons observé une augmentation de la teneur en eau de l'épiderme et du derme après les expériences d'extraction (Fig. 4c), avec une augmentation plus importante aux emplacements des puits actifs MHD (distal et central) par rapport à l'emplacement du puits de contrôle (proximal). Le test p de la teneur en eau épidermique et cutanée dans les puits MHD par rapport au puits témoin a entraîné une différence statistiquement significative de p = 0,007 et p = 0,002, respectivement.

Effet de l'extraction sur la peau. ( a ) Photographies des sites de puits MHD de la peau avant et après le test de tolérance au glucose qui comprend 30 extractions d'une durée de 5 min. Le contour du puits d'extraction a été marqué avec un stylo de maquillage rouge avant l'expérience. (b) ΔTEWL et (c) Δ teneur en eau de la peau pour chaque puits des 10 expériences. Les valeurs Δ ont été obtenues en mesurant les paramètres cutanés avant et après l'expérience et en calculant la différence entre ces valeurs (Δ = après – avant). Les valeurs de p ont été obtenues via le test t, avec p ≤ 0,05 considéré comme significatif.

Alors que les efforts de recherche en cours ciblent des solutions non invasives au CGM, ces solutions ont jusqu'à présent été insaisissables. Au cours des dernières années, les dispositifs CGM basés sur des aiguilles sous-cutanées se sont développés rapidement pour répondre à des normes élevées de précision et de sécurité1. Ces technologies profitent à un nombre croissant de personnes atteintes de diabète, en particulier les utilisateurs d'insuline37. Cependant, l'adoption des dispositifs CGM par les personnes atteintes de diabète ou à risque de le devenir reste faible38. Pour résoudre ce problème, la poursuite du développement des technologies existantes et nouvelles pour le CGM devrait permettre de réduire les coûts, d'améliorer la convivialité et de minimiser l'impact environnemental. Une voie claire vers l'amélioration de ces 3 domaines est le développement d'une solution CGM non invasive. Par exemple, une solution basée sur l'extraction du liquide interstitiel avec MHD peut être mise en œuvre sous la forme d'un dispositif portable réutilisable combiné à des biocapteurs sérigraphiés jetables à faible coût.

Dans cette étude, nous présentons l'échantillonnage de glucose ISF sans aiguille à l'aide de MHD chez des volontaires sains. Nous avons effectué 10 tests de tolérance au glucose sur 5 volontaires sains tout en échantillonnant les concentrations de CBG et les concentrations d'ISFG (Fig. 2). Les données et l'étalonnage résultants ont donné un MARD de 12,9 % et un PARD de 13,1 %. Ces valeurs se situent dans la plage de 10 à 15 % généralement rapportée par les appareils CGM commerciaux39. De plus, les appareils commerciaux exploitent des algorithmes d'étalonnage sophistiqués pour améliorer leur précision. Tout en étant en dehors de la portée de cette enquête, un algorithme d'étalonnage qui tient compte des paramètres environnementaux, des paramètres MHD et des mesures précédentes (tendances du glucose) pourrait être développé pour améliorer la précision des mesures ISFG.

Les différentes zones CEG (Fig. 3) représentent différents niveaux de risque. La zone A représente le risque le plus faible. Les points de données de mesure compris dans la zone A n'imposent aucun risque de résultat clinique indésirable pour le patient. Le risque augmente dans les zones B, C, D et E. La zone E est associée au risque le plus grave pour les patients.

L'émergence de solutions pour le CGM basées sur l'utilisation du liquide interstitiel a motivé la recherche sur le temps de latence entre la glycémie et le glucose dans l'ISF34. Cependant, aucun consensus clair sur ce sujet n'a encore été atteint. La microcirculation cutanée est un phénomène dynamique complexe qui provoque des variations inter- et intra-sujets du temps de latence26,28,40. De plus, différents réservoirs d'ISF et différents mécanismes d'échantillonnage peuvent conduire à des résultats différents. Alors que la pertinence clinique de l'ISFG n'a pas encore été pleinement comprise, les approches actuelles de CGM dans le liquide interstitiel à l'aide d'aiguilles se sont avérées utiles pour les personnes atteintes de diabète de type 1 et de type 2. Nos résultats sont cohérents avec la littérature, montrant un décalage temporel entre les concentrations de CBG et l'ISFG (Fig. S5). Nos résultats indiquent également des temps de latence différents selon les individus. Pour cette raison, nous avons calibré nos mesures sur ISF pour des expériences individuelles (informations supplémentaires). Par conséquent, les temps de décalage spécifiques que nous présentons doivent être considérés comme des paramètres dans un modèle empirique - plutôt que des mesures quantitatives et absolues directes des décalages temporels. Enfin, nous notons que les mesures continues d'ISFG et de CBG seraient mieux adaptées à la quantification du décalage. Cependant, l'expérience n'a pas été conçue pour cibler les temps de latence car cette quantification n'était pas un objectif principal de ce travail. Ainsi, la résolution temporelle de nos données impose des limites à l'évaluation du décalage et les estimations du décalage doivent être traitées en conséquence. Nos recherches futures sur un système intégrant l'extraction MHD avec des biocapteurs électrochimiques permettront une enquête plus approfondie sur le temps de latence et une discussion sur ses implications cliniques.

La détermination de la concentration de glucose dans le liquide interstitiel a été effectuée en utilisant un dosage fluorométrique standard. Ainsi, la concentration de glucose dans l'ISF et le sang a été mesurée par deux méthodes indépendantes, afin de minimiser l'incertitude liée aux biocapteurs électrochimiques couramment utilisés dans les glucomètres. Dans des travaux futurs, l'ISF glucose sera déterminé par un biocapteur électrochimique, ce qui permettra la miniaturisation du dispositif. Nous avons démontré l'intégration de MHD et de capteurs électrochimiques pour la surveillance du glucose dans un travail précédent 41. Comme il ressort de ce travail, l'utilisation de capteurs électrochimiques surmonte le besoin de prélèvement d'échantillons car les échantillons peuvent être mesurés sur le site d'extraction. Comme les capteurs électrochimiques sont minces (par exemple, 200 μm), de petits aimants peuvent être disposés à proximité de la peau pour générer le champ B souhaité sur le site d'extraction. Par exemple, un aimant en néodyme, N52, nickelé 5 × 5 × 3 mm (Q-05–05-03-N52N, Supermagnete, Allemagne) fournit une intensité de champ magnétique similaire (300 mT) près de sa surface.

L'utilisation de capteurs électrochimiques permet également de réduire la dilution de l'échantillon. Dans cette étude, les échantillons de liquide interstitiel ont été prélevés et dilués dans 200 µL de PBS. Des temps d'extraction de 5 min nous ont permis de collecter des volumes suffisants de liquide interstitiel pour permettre la quantification du glucose à l'aide de dosages fluorométriques standard. Des volumes d'échantillon plus petits et par conséquent des temps d'extraction plus courts doivent être nécessaires lorsque la dilution de l'échantillon est plus faible. Le temps d'extraction limite la fréquence des mesures. Par conséquent, des temps d'extraction plus courts sont souhaités. La plupart des appareils CGM mesurent les niveaux de glucose à des intervalles de temps (par exemple, jusqu'à toutes les 5 minutes) plutôt qu'en continu. Une précision réduite qui en résulte pendant les périodes de variations rapides de la glycémie a été documentée42. Cependant, la CGM offre l'avantage de faciliter les mesures fréquentes de la glycémie pendant des périodes prolongées. Cela donne aux patients et aux médecins des informations fiables sur l'état de santé. En particulier, le temps dans la plage (TIR), activé par CGM, a démontré une grande valeur dans le diagnostic et le traitement du diabète43,44,45.

La figure 4 montre l'effet de l'extraction MHD sur la peau. Les données ont démontré que la fonction de barrière cutanée n'était pas significativement affectée par l'extraction par rapport à la peau sous le puits témoin. Nous avons observé une augmentation de la TEWL sous chaque puits, y compris le contrôle (Fig. 4b). Sa présence dans le puits témoin implique que cette augmentation résulte principalement de l'occlusion cutanée. Le dysfonctionnement temporaire de la barrière cutanée après occlusion peut résulter d'une augmentation de la teneur en eau dans la couche cornée en l'absence d'évaporation, entraînant une perturbation temporaire de la structure de la multicouche lipidique de la barrière cutanée46. En relation avec cette perturbation, nous avons observé une augmentation de la teneur en eau de l'épiderme et du derme après les expériences d'extraction (Fig. 4c). Cette augmentation était plus importante dans les emplacements des capteurs actifs MHD par rapport au puits témoin. On peut émettre l'hypothèse que tout moyen actif pour percoler le flux de fluide à travers la peau vers sa surface conduit probablement à une augmentation transitoire du fluide piégé dans la peau. Les participants ont été interrogés sur la présence de réactions cutanées indésirables (par exemple, rougeurs, éruptions cutanées, démangeaisons) le jour du test, le lendemain, une semaine après le jour du test et quatre semaines après le jour du test. Sur les 5 participants, un a signalé un érythème et l'absence d'autres symptômes le jour de l'expérience. Un autre participant a signalé un érythème persistant le jour de l'expérience et jusqu'au lendemain, mais, plus important encore, aucun des participants n'a présenté de signe d'éruption cutanée après une semaine ou après quatre semaines après les expériences. Dans l'ensemble, les bénévoles ont jugé l'expérience agréable. Ils ont signalé une légère sensation de picotement au début de l'expérience. La sensation n'était généralement présente que dans les premières secondes de chaque extraction. De plus, dans la plupart des cas, la sensation a généralement disparu dans les premières heures de l'expérience. Ces rapports sont cohérents avec les propriétés de la peau et les données sur les réactions cutanées indiquant que l'extraction elle-même ne cause pas de dommages à la peau.

Nous présentons la toute première étude chez l'homme sur l'innocuité et l'efficacité du MHD pour extraire l'ISF dermique afin de permettre une surveillance sans aiguille du glucose. Nos résultats montrent une forte corrélation entre la concentration de glucose dans le sang et la concentration de glucose dans les échantillons d'ISF extraits avec MHD. De plus, aucune preuve d'effets durables sur la peau n'a été observée. Nos résultats indiquent une valeur potentielle élevée de MHD en tant qu'outil pour permettre la surveillance du glucose sans aiguille. Au-delà de la surveillance du glucose, l'échantillonnage de l'ISF avec MHD a le potentiel de permettre la surveillance d'autres analytes également présents dans l'ISF.

Le D-glucose (#G8270-100G) a été acheté auprès de VWR, des sachets de poudre PBS 10 mM (#P3813), de la glucose oxydase (GOx, #G7141-1MU), de la peroxydase de raifort (HRP, #P8250-25KU) de Sigma Aldrich, et AmplexRed (#A12222) de ThermoFisher. Tous les produits chimiques ont été utilisés sans purification supplémentaire. Des boissons au glucose 75 mM (GlucoTest) ont été achetées chez Suomen diabeteskauppa (Finnish Diabetes Shop, www.diabeteskauppa.fi).

L'extraction consistait à appliquer une densité de courant de 300 µA/cm2 à travers la peau à l'aide d'une source de courant sur mesure (schéma fonctionnel de la Fig. S1), de deux électrodes à disque Ag/AgCl (r = 2 mm, Warner Instruments) et de deux aimants en néodyme (70 × 70 × 30 mm3, Goliath, Supermagnete, Allemagne). Une entretoise en aluminium maintenait une distance de 8 cm entre les aimants. L'ISF extrait a été recueilli dans des puits acryliques circulaires (zone de contact du fluide avec la peau : 0,5 cm2) conçus pour cette expérience et commandés auprès de Protohouse (Salo, Finlande). Ces puits ont été attachés au poignet du volontaire à l'aide de ruban adhésif double face (9474LE, 3 M) et remplis de 200 µL de PBS. Deux puits ont été utilisés pour l'extraction (distal et central), tandis que le troisième puits (proximal) a été utilisé comme puits témoin (diffusion passive seule) (Fig. 1a). Le puits témoin a été utilisé à deux fins. Tout d'abord, pour déterminer le bruit de fond dans l'analyse de l'échantillon. Deuxièmement, comme référence pour l'évaluation des dommages cutanés. Le puits distal a été placé à 2 cm de l'os du poignet (tête du cubitus). Les puits centraux et proximaux ont été placés plus loin le long du bras, avec une distance mur à mur extérieur de 5 mm l'un de l'autre. Si le volontaire avait des lésions cutanées, telles que des cicatrices ou des éruptions cutanées, les puits étaient placés à l'extérieur des zones touchées. Les puits et la peau ont été rincés deux fois avec du PBS. Le rinçage a été suivi du remplissage des puits avec 200 µL de PBS puis du démarrage de l'extraction. Deux électrodes de disque Ag/AgCl (r = 2 mm, E202, Warner Instruments) insérées dans les puits ont assuré une connexion électrique à faible impédance avec la solution et ont empêché les changements de pH dus au courant électrique. Les électrodes ont été positionnées avec précaution dans la solution PBS tout en évitant de toucher la peau. L'intensité du courant et la tension entre les puits d'extraction ont été surveillées à l'aide d'un DMM (34465A, Keysight).

Les deux aimants permanents ont créé un champ magnétique le long de l'axe latéral du bras du volontaire (Fig. 1c). Au site d'extraction, le champ magnétique mesuré était de 300 mT. L'échantillonnage d'ISF avec MHD a été induit en faisant passer un courant électrique (300 µA/cm2) à travers les électrodes, l'électrolyte dans les puits d'extraction et la peau dans le champ magnétique (Fig. 1d et Fig. S1). Le courant (J) a été entraîné orthogonalement au champ magnétique (B) pour créer une force de Lorenz (F) pointant du derme vers la surface de la peau, induisant ainsi une extraction magnétohydrodynamique de l'ISF. La première extraction a toujours été réalisée avec le puits distal servant de cathode. Chaque extraction a été suivie d'un temps de collecte de 5 minutes, où les échantillons de chaque puits ont été transférés dans des microtubes. Les puits ont ensuite été rincés avec du PBS et du PBS frais a été ajouté pour l'extraction ultérieure. La polarité du courant et la direction du champ magnétique ont été permutées pour chaque extraction ultérieure. Les concentrations de glucose sanguin de référence du volontaire ont été mesurées à l'aide d'un glucomètre (Contour XT, Ascensia Diabetes Care) en suivant les instructions du fabricant. Les échantillons de CBG ont été prélevés sur le bras qui n'a pas été utilisé pour l'extraction MHD. Cela signifiait le bras droit pour les cinq premières expériences et le bras gauche pour les cinq dernières.

Tous les participants à l'étude étaient des volontaires qui avaient soumis un consentement éclairé par écrit avant les tests. La méthodologie expérimentale est conforme au plan d'étude clinique pilote examiné et approuvé par le Comité d'éthique du district hospitalier d'Helsinki et d'Uusimaa II. Cette étude est une étude clinique sur les dispositifs médicaux conformément à la loi finlandaise sur les dispositifs et équipements médicaux (Laki Terveydenhuollon Laitteista ja Tarvikkeista 629/2010) et a été réalisée conformément aux directives qui s'y trouvent. Cette étude a été réalisée conformément à la Déclaration d'Helsinki. Le volontaire est entré dans le test après avoir jeûné pendant 9 h. Le test a commencé par une première mesure de CBG suivie d'une extraction d'ISF. Après 120 min, une deuxième mesure de CBG a été prise. Ensuite, le volontaire a consommé une boisson glucosée (75 g de glucose, GlucoTest). Ensuite, 8 autres mesures de CBG ont été prises, une toutes les 20 min (total de 10 pendant le test). Les extractions MHD et les mesures de CBG ont été effectuées simultanément pendant toute la durée de l'expérience. Les lectures de glucose MHD et CBG ont été prises à partir des bras gauche (n = 5) et droit (n = 5). Au total, 10 tests ont été effectués sur cinq volontaires différents (2 hommes et 3 femmes, tranche d'âge 28-43 ans). Chaque volontaire a participé deux fois à des journées différentes. La première expérience a été menée à partir du bras gauche et la seconde à partir du bras droit.

La peau a été lavée avec du savon (Neutral®), rincée à l'eau et séchée avec une serviette en papier avant et après l'expérience d'extraction. Après le lavage, la TEWL et l'humidité de la peau ont été mesurées à chaque site d'extraction et au site de contrôle de diffusion. Le temps entre le lavage du bras et les mesures cutanées a été maintenu constant (15 min). Les mesures ont été effectuées à l'aide du VapoMeter47,48 et du MoistureMeterD49 Compact (Delfin Technologies, Finlande) conformément aux instructions du fabricant. Chaque emplacement a été mesuré trois fois, et une moyenne des trois mesures a été utilisée dans l'analyse.

La concentration de glucose dans les échantillons d'ISF extraits a été mesurée à l'aide d'un test GOx/HRP/AmplexRed. Tout d'abord, 20 µL de solutions de glucose standard et chaque échantillon extrait ont été pipetés individuellement dans une plaque à 384 puits en double (noir, Corning). Ensuite, nous avons ajouté 10 µL de réactif AmplexRed 250 µM. Après avoir ajouté le réactif, la plaque a été transférée sur un lecteur de plaque (Varioskan LUX, Thermo Fisher), qui a automatiquement injecté 10 µL de solution GOx/HRP dans chaque puits pour initier une cascade de réaction : \({C}_{6} {H}_{12}{O}_{6}+{O}_{2}\stackrel{GOx}{\to }{C}_{6}{H}_{10}{O}_{ 6}+{H}_{2}{O}_{2} ; {H}_{2}{O}_{2}+ \mathrm{AmplexRed}\stackrel{HRP}{\to } résorfurine+ {H }_{2}O\)

La résorufine émet un signal fluorescent à 585 nm lors de son excitation avec λ = 571 nm light50. On a laissé la réaction progresser pendant 8 min et la valeur du point final a été utilisée pour quantifier la concentration de glucose dans chaque échantillon en utilisant une courbe d'étalonnage standard obtenue à partir des échantillons de glucose standard.

Des échantillons du puits de contrôle ont été soustraits de chaque échantillon de puits de cathode MHD correspondant. La soustraction des lectures de l'échantillon de contrôle sert à éliminer la contribution du glucose due à la diffusion passive du glucose total dans nos échantillons. Les échantillons de cathode MHD de puits distal et central pour chaque paire d'échantillons ont été moyennés. Ensuite, les ajustements des moindres carrés aux échantillons de cathode MHD soustraits par rapport aux concentrations de CBG ont été effectués pour chaque expérience individuelle. Les échantillons de cathode soustraits au contrôle MHD pour chaque expérience ont ensuite été divisés par leurs pentes respectives à partir des ajustements des moindres carrés. Cette approche permet une analyse robuste de la corrélation avec un traitement minimal des données. La grille d'erreur de consensus correspondante est illustrée à la Fig. 3. Il est important de noter que cet étalonnage est effectué rétrospectivement, en utilisant toutes les données de chaque expérience individuelle, par opposition à en temps réel. Nous reconnaissons l'importance d'un algorithme en temps réel. Pour ces données, un algorithme en temps réel pourrait s'appuyer sur deux points de référence CBG : un au début, puis un autre près du pic de glucose. Ces points, ainsi que leurs mesures ISFG correspondantes, donneraient l'ISFG initial, ainsi que l'échelle de l'ISFG pour qu'il corresponde à la plage CBG. Cependant, le décalage complique ce calibrage. Par conséquent, des méthodes d'étalonnage alternatives et une meilleure compréhension du décalage via des études cliniques supplémentaires sont souhaitables. Dans cet esprit, les données présentées ici sont sous-optimales pour le développement d'un tel algorithme.

Le décalage temporel entre les concentrations de CBG et d'ISFG a été pris en compte avant l'étalonnage. Une description détaillée de cet ajustement et de la caractérisation du décalage est donnée dans les informations supplémentaires (Fig. S5).

Les concentrations de glucose MHD prédites résultantes et les données de référence CBG ont ensuite été moyennées pour chaque échantillon sur toutes les expériences (c'est-à-dire que l'échantillon n de toutes les expériences 1 à 10 a été moyenné, répété pour chaque échantillon jusqu'à l'échantillon N). Il y avait une exception pour la première expérience, qui utilisait des extractions de 10 min au lieu de 5 min pour les 4 premières extractions pendant la période d'échauffement initiale. Ainsi, la période d'échauffement pour cette expérience était plus longue que pour les autres expériences. Par conséquent, il y avait deux échantillons de moins dans cette première expérience par rapport aux autres expériences.

Nous avons recueilli des données à partir des concentrations de glucose MHD, des mesures de référence de CBG, des mesures d'humidité de la peau et des tensions d'extraction. Ce prétraitement a été effectué en Python à l'aide de bibliothèques de traitement de données standard (Numpy51, SciPy52, Pandas53, Statsmodels54 et Plotly55 pour l'affichage).

Les concentrations de glucose MHD et de CBG de référence ont été mesurées à différents moments (voir protocole expérimental sur la figure 2a). Ainsi, pour comparer les deux, les concentrations de CBG de référence ont été appariées dans le temps aux concentrations de glucose MHD par interpolation linéaire. (c'est-à-dire qu'une ligne est ajustée entre deux mesures de CBG. Le point sur cette ligne utilisé comme CBG de référence est le point qui correspond au temps d'échantillonnage MHD qui est comparé. Les chronologies initiales relatives des mesures MHD et CBG sont cohérentes avec l'exemple illustré sur la figure 2b et les concentrations de glucose MHD et CBG alignées dans le temps sont présentées sur la figure 2c).

Les temps supposés pour chaque échantillon de concentration de glucose MHD dans l'analyse étaient leurs temps de collecte (dans un délai de 1 min après la coupure du courant après chaque extraction). Les concentrations finales de MHD utilisées dans notre analyse étaient les concentrations moyennes lors de la combinaison des puits distal et central (et donc les temps d'échantillonnage pour les deux puits ont été moyennés pour l'analyse finale). Notez que les concentrations de glucose MHD ont été diluées dans 200 µL de PBS - elles sont donc différentes de la concentration d'ISFG, mais plutôt en corrélation avec celle-ci. Notre calibration compense cette dilution.

Les tensions d'extraction (Fig. S4) ont été utilisées pour déterminer le temps de préchauffage en évaluant leur dérive sur l'axe y au fil du temps.

Pour évaluer la covariance, nous avons effectué une ANOVA56 et le test de différence honnêtement significative de Tukey57. Nos modèles comprenaient le bras (variable catégorielle, gauche ou droite), les cinq participants individuels (variable catégorielle, regroupés en deux jours d'expérience par participant), les dix expériences individuelles explorées individuellement, indépendamment des participants répétés (variable catégorielle), l'erreur standard de le puits de contrôle (sur chaque durée d'expérience) et le temps (variable continue, en secondes).

Nous avons défini p < 0,05 comme critère pour rejeter l'hypothèse nulle selon laquelle l'ISFG prédit est équivalent dans les différentes catégories de notre modèle. L'ANOVA a démontré que les bras droit et gauche produisent des résultats équivalents. Lors de l'ajout d'un participant en tant que paramètre de modèle, l'hypothèse nulle a été rejetée. Pour identifier la raison, nous avons effectué un test HSD de Tukey et avons constaté que le participant 2 était un cas exceptionnel. Un test HSD ultérieur de Tukey du participant 2 a révélé que l'expérience # 2b (voir Fig. 2) était exceptionnelle. Cette exception est très probablement due à une valeur aberrante dans l'ISFG entre 150 et 200 min (Fig. 2c). Enfin, l'ANOVA indique un certain changement de corrélation entre l'ISFG prédit et le CBG de référence au fil du temps (p = 0,008). Les résultats de cette analyse sont résumés dans le tableau 1.

Les ensembles de données générés pendant et/ou analysés pendant l'étude en cours sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

Le code utilisé pour cette analyse est disponible auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

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Nous remercions Arctic frame Studio pour sa contribution à la figure 1d.

Les auteurs suivants ont contribué à parts égales : Tuuli A. Hakala et Laura K. Zschaechner.

Glucomodicum Ltd, AI Virtanen Aukio 1, 00560, Helsinki, Finlande

Tuuli A. Hakala, Laura K. Zschaechner, Risto T. Vänskä, Teemu A. Nurminen, Melissa Wardale, Jonathan Morina, Zhanna A. Boeva, Reeta Saukkonen, Juha-Matti Alakoskela, Kim Pettersson-Fernholm, Edward Hæggström, Johan Bobacka & Alejandro García Perez

Laboratoire de sciences et d'ingénierie moléculaires, Faculté des sciences et d'ingénierie, Université Åbo Akademi, Biskopsgatan 8, 20500, Turku/Åbo, Finlande

Zhanna A. Boeva ​​& Johan Bobacka

Hôpital de la peau et des allergies, Meilahdentie 2, 00250, Helsinki, Finlande

Juha-Matti Alakoskela

Département de néphrologie, Hôpital universitaire d'Helsinki, Haartmaninkatu 4, 00029, Helsinki, Finlande

Kim Pettersson-Fernholm

Département de physique, Université d'Helsinki, Gustaf Hällströmin katu 2, 00560, Helsinki, Finlande

Laura K. Zschaechner, Risto T. Vänskä & Edward Hæggström

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AGP et EH ont conceptualisé l'idée de base derrière ce travail. TAH, LKZ, RTV, TAN, AGP et KP-F. planifié les expériences. TAH, RTV, TAN et AGP ont conçu et construit le dispositif expérimental. TAH, MW, RTV, TAN et JM ont réalisé les expériences. RS a fourni des conseils pour garantir la conformité des études in vivo. Tous les auteurs ont contribué à l'analyse et à l'interprétation des données. TAH, LKZ, AGP, ZB, JB, EH et J.-MA ont largement contribué aux premières versions du manuscrit et tous les auteurs ont contribué à la révision du manuscrit.

Correspondance à Alejandro García Pérez.

AGP, RTV, TAN, ZAB, EH et JB sont les cofondateurs de GlucoModicum ltd, qui développe des technologies et des produits pour la surveillance sans aiguille de la santé et des biomarqueurs et détient des brevets liés à la méthode MHD. TAH, LKZ, AGP, RTV, TAN, MW, RS, JM et ZAB sont des employés de GlucoModicum ltd. J.-MA, KP-F., EH et JB sont conseillers scientifiques pour GlucoModicum ltd. EH et JB sont les membres du conseil d'administration de GlucoModicum Ltd.

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Réimpressions et autorisations

Hakala, TA, Zschaechner, LK, Vänskä, RT et al. Étude pilote chez des volontaires humains sains sur l'utilisation de la magnétohydrodynamique dans la surveillance continue du glucose sans aiguille. Sci Rep 12, 18318 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-21424-9

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Reçu : 27 avril 2022

Accepté : 27 septembre 2022

Publié: 09 novembre 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-022-21424-9

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